抗糖尿病药物，谁是下一个重磅？
吴映辉
糖尿病一直以来都是企业界和投资界关注的重点，核心原因在于患病人群多、市场容量大、出现重磅产品频率高。根据美国CDC（疾病预防控制中心）的统计数据，美国目前有超过2900万糖尿病患者；而在国内，糖尿病流行病学调查结果显示，成人糖尿病总数已达9200万，其中农村4310万、城市4930万，位居全球各个国家之首。
面对如此庞大的患病群体，制药厂商们自然不会袖手旁观，自1921年班廷和贝斯特发现胰岛素，开创糖尿病治疗的新纪元以来，全球糖尿病治疗药物行业历经90多年的发展，取得了巨大的进步。笔者认为全球糖尿病治疗药物的发展可大致分为三个阶段：萌发期（1920~1980），此阶段药品种类少，但有效改善了此前糖尿病患者缺乏药物治疗的局面；爆发增长期（1980~2000），此阶段各类新的治疗方案不断出现，极大地丰富了临床用药选择；发展成熟期（2000至今），该阶段主要研发治疗效果更优而副作用更低的药品。
表1、全球糖尿病治疗药物发展历程
| 特点 | 影响 | |
| 萌发期 | 药品种类较少，主要为动物源胰岛素、早期的磺脲类和双胍类药物 | 药物的出现有效改善了此前糖尿病患者缺乏药物治疗的局面，但治疗效果有限且副作用较大 |
| 爆发增长期 | 诞生了重组人胰岛素、α-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类以及以格列美脲为代表的新一代磺脲类药物等诸多新品种 | 为糖尿病治疗提供了新的选择，除二甲双胍外，萌发期各类药物几乎全部被替代 |
| 发展成熟期 | 出现了较前期药物治疗效果更优而副作用更低的药品，如胰岛素类似物、DPP-4抑制剂和GLP-1受体激动剂等 | 新一代药物在减少低血糖发生风险、给药方式上等明显优于前期药品，市场规模增长迅速 |
在这三个阶段的进展中，陆续出现了二甲双胍（双胍类）、格列美脲（磺脲类）、阿卡波糖（α糖苷酶抑制剂）、吡格列酮（噻唑烷二酮类）、西他列汀（DPP-4抑制剂）、各类胰岛素等重磅经典药品。下一阶段，糖尿病治疗药物领域又有哪些新的大品种会诞生呢？
表2、全球抗糖尿病药物10强（2011）
| 商品名 | 通用名 | 2011年销售额 | 所属公司 | |
| 1 | Lantus | 甘精胰岛素 | 50.71 | 赛诺菲 |
| 2 | Actos | 吡格列酮 | 38.26 | 武田/礼来 |
| 3 | Januvia | 西他列汀 | 33.24 | 默克 |
| 4 | Humalog | 赖脯胰岛素 | 23.68 | 礼来 |
| 5 | NovoRapid | 门冬胰岛素（速效） | 22.30 | 诺和诺德 |
| 6 | Novolin | 重组人胰岛素 | 18.78 | 诺和诺德 |
| 7 | NovoMix | 可溶性门冬胰岛素+精蛋白门冬胰岛素 | 14.42 | 诺和诺德 |
| 8 | Janumet | 西他列汀/二甲双胍复方制剂 | 13.63 | 默克 |
| 9 | Levemir | 地特胰岛素 | 13.38 | 诺和诺德 |
| 10 | Humulin | 重组人胰岛素 | 12.49 | 礼来 |
注：销售额单位（亿美元）
从目前的研发现状来看，GLP-1与SGLT-2两类药物毫无疑问最为吸引眼球，下面简述这两类药品的作用机制及代表药品情况。
GLP-1
GLP-1（胰高血糖素样肽-1）是已发现的促胰岛素分泌作用最强的肠肽类激素，它通过与GLP-1受体（GLP-1R）结合发挥作用。GLP-1结合GLP-1R后，激活细胞膜内环腺苷酸（cAMP）和丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）通路。胰岛成熟β细胞的GLP-1受体偶联Gs，活化腺苷酰环化酶，产生cAMP，后者与葡萄糖协同刺激胰岛素合成和分泌，刺激胰岛素基因转录和胰岛素原生物合成，可降低胰高血糖素浓度并抑制胰高血糖素分泌，增强细胞对胰岛素的敏感性，刺激胰岛素依赖性糖原合成，降低餐后血糖浓度；通过激活蛋白激酶、磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）、MAPK通道，调节凋亡前蛋白及诱导抗凋亡蛋白Bcl-2与Bcl-xL的表达，以减缓β细胞凋亡，增进其再生，促使胰岛β细胞分化并增殖。GLP-1代表药品如下：
表3、GLP-1类药品概览
| 药品名 | 公司 | 审批状态 | 2013销售额 |
| exenatide | 阿斯利康 | 2005年获批 | 5.55亿美元 |
| liraglutide | 诺和诺德 | 2010年获批 | 20亿美元 |
| lixisenatide | 赛诺菲 | 2013年欧盟获批 | 1200万美元 |
| albiglutide | 葛兰素史克 | 2014年获批 | N/A |
| dulaglutide | 礼来 | FDA审批阶段 | N/A |
| ITCA 650 | Intarcia | 临床三期 | N/A |
SGLT-2
SGLT-2（钠-葡萄糖协同转运蛋白2）是最近新发现的糖尿病治疗新靶点，其作用机制是特异性地抑制肾脏对葡萄糖的再吸收，且不依赖于β细胞的功能异常或胰岛素抵抗的程度。其效果也不会随着β细胞功能的衰竭或严重胰岛素抵抗而下降，不会产生传统药物带来的不良反应，是糖尿病治疗的新途径。代表药品如下：
表4、SGLT-2类药品概览
| 药品名 | 公司 | 审批状态 | 2013销售额 |
| canagliflozin | 强生 | 2013年获批 | 未披露 |
| dapagliflozin | 阿斯利康 | 2012年欧盟获批、2014年美国获批 | 3300万美元 |
| empagliflozin | 礼来&勃林格殷格翰 | 2014欧盟获批 | N/A |
| ertugliflozin | 辉瑞&默克 | 临床三期 | N/A |
