艾滋病疫苗研发现状——写在HIV发现30周年之际

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吴映辉

自1983年法国巴斯德研究所的研究人员首次分离得到并证实人类免疫缺陷病毒(HIV)是导致艾滋病的罪魁祸首至今,已经过去整整30周年。在过去的这30年中,人类在艾滋病的流行控制方面取得了巨大的进步,虽然患病总人数每年都有小幅增加,但新感染案例数在过去十多年中呈现逐年稳步下降趋势,艾滋病死亡人数自2004年以后也稳步下降。截至目前,全球艾滋病感染病例在3400万人左右。2001~2012年,全球艾滋病患病人数、新感染病例数、死亡人数如下图所示。

图1、全球艾滋病患病人数、新感染病例数、死亡人数变化情况
图一12.23数据来源:UNAIDS

虽然在艾滋病流行病学方面的控制取得了显著的成绩,但在疫苗研发领域却是一路坎坷。不论是默克的预防性疫苗adenovirus serotype 5 (Ad5),还是赛诺菲的治疗性疫苗canarypox vaccine,最后均因无效给研发人员带来了极大的失望。全球艾滋病疫苗的研发现状又如何呢?

截至2013年10月,全球共有83个HIV疫苗处于临床试验之中,其中45个为预防性疫苗、20个为治疗性疫苗、余下18个为防治结合类产品。而处于临床前的HIV疫苗共有27个,相对而言数量较少,其中预防性疫苗与治疗性疫苗各占10个。

图2、全球临床前、临床阶段HIV疫苗概况
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数据来源:Citeline

预防性疫苗

我们首先来看一下预防性疫苗,从组成来看,目前临床试验中占比最高的前三位是DNA疫苗、蛋白疫苗以及腺病毒疫苗,其对应的临床试验案例数分别为20、17、12个。除这三个外,各类痘病毒疫苗载体同样使用比较多,达11个,而其余类型的疫苗构建物均较少。处于临床试验中的各预防性HIV疫苗个数情况如图3所示,可以看出,绝大部分都处于临床一期阶段。

图3、临床实验中各预防性HIV疫苗个数情况
图三12.23
数据来源:Citeline

而从目前支持预防性HIV疫苗研发的机构来看,美国国立卫生研究院(NIH)旗下的国立变态反应与感染性疾病研究所(NIAID)最为活跃,其共有21项HIV预防性疫苗处于临床试验之中,遥遥领先于其他机构。此外,由NIH和NIAID资助的HIV Vaccine Trials Network (HVTN)也有9项临床试验正在进行之中,NIH自身也有2项,这使得NIH及其附属机构成为HIV预防性疫苗领域的最大玩家,其临床试验占比高达65%。各预防性HIV疫苗研发/赞助机构临床试验数量如下图所示。

图4、预防性HIV疫苗研发/赞助机构分布情况
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数据来源:Citeline

治疗性疫苗

从疫苗构建物来看,DNA疫苗也是治疗性疫苗中的最大品类,与预防性疫苗一样。但是治疗性DNA疫苗主要集中于临床二/三期,而预防性DNA疫苗目前主要还处于临床一期。此外,痘病毒类疫苗、多肽疫苗均使用较多,占比结构上同预防性疫苗存在一定差异。

图5、临床试验中各治疗性HIV疫苗个数情况

图六12.23
数据来源:Citeline

治疗性HIV疫苗的研发支持机构与预防性疫苗相比,也存在着较大差异,虽然NIH、NIAID分别有3项、2项临床试验进展之中,但医药企业在其中的占比情况明显提升,其中Bionor Pharma 的临床试验数量最多。

图6、治疗性HIV疫苗研发/赞助机构分布情况

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数据来源:Citeline

基因治疗——治疗性疫苗的替代?

开发艾滋病疫苗远比人类所预想的要困难,虽然已历经多年的尝试,但未来何时能诞生真正有用的产品,目前仍然很难预计。但“柏林病人”的出现,似乎让我们看到了艾滋病治疗新的希望。

所谓“柏林病人”,原名蒂莫西•雷•布朗,美国人,其同时患有白血病和艾滋病,2007年其来到德国柏林寻求医疗帮助,由于当时其病情已非常恶化,几乎到了死亡的边缘,因此医生决定进行骨髓移植,先治疗白血病。出人意料的是,经过3年的临床观察,这次移植同时也治愈了布朗的艾滋病。原来其接受捐赠的骨髓中有一种能天然抵御艾滋病病毒的基因。

“柏林病人”奇迹出现之后,激起了人们对基因治疗方法用于艾滋病的研究热潮,其中尤以美国Sangamo公司和宾夕法尼亚大学最为活跃,各有三项临床试验进展之中。基因治疗的目的在于从被感染的细胞中清除HIV病毒或产生HIV抵抗细胞,类似于“柏林病人”的案例。

小结

尽管HIV疫苗目前研发依然活跃,尤其是预防性疫苗,目前有大量临床试验项目正在进行之中,但相比较而言,治疗性疫苗也许看上去会更具前景一点,治疗性疫苗中不乏进入临床二期/三期的产品,而预防性疫苗目前主要集中于临床一期阶段。而基因治疗方面,虽然“柏林病人”的奇迹令人鼓舞,但如何能复制到大规模的广泛应用之中,仍需要继续探索。

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